Tra Roma e Cartagine
Nel III sec.a.C., le sempre maggiore conflittualità tra le città siceliote provocò un loro progressivo indebolimento e un sempre maggiore coinvolgimento di Roma e Cartagine nelle vicende siciliane. Il possesso della Sicilia, a causa della sua posizione geopolitica, divenne sempre più determinante per il predominio nel Mediterraneo. Inevitabilmente Agrigento e il resto dell'isola furono coinvolte nelle guerre puniche.

Allo scoppio della prima guerra punica (264), Akragas, la più grande città dell'epicrazia cartaginese in Sicilia, divenne un'importante base operativa difesa da 50.000 uomini e nel 262 fu attaccata dai Romani insieme alla vicina Eraclea Minoa. La città fu presa dopo un assedio di sei mesi, saccheggiata e 25.000 abitanti furono venduti come schiavi. Tra coloro che riuscirono a salvarsi, lo storico filo-cartaginese Filino. Sette anni dopo, nel 255, fu ripresa dai Cartaginesi che la incendiarono e ne abbatterono le mura. Alla fine della prima guerra punica la Sicilia era saldamente in mano ai Romani ad eccezione di Siracusa dove regnava Gerone II alleato dei Romani. Agrigentum (come ormai era chiamata dai Romani) fu rioccupata dai Cartaginesi nel 213, allo scoppio della seconda guerra punica, e divenne nuovamente la più importante base militare punica nell'isola. Tradita dai mercenari numidi, cadde per ultima nelle mani del generale Valerio Levino nel 210 a.c.

Dopo la dura repressione anticartaginese, Agrigento divenne civitas decumana, cioè tenuta a dare ogni anno a Roma la decima parte dei suo raccolto agricolo, e fu ripopolata con coloni provenienti da altre parti dell'isola. In seguito agli attriti tra i vecchi e i nuovi cittadini il pretore Cornelio Scipione l'Asiatico nel 193 promulgò una legge che stabiliva la prevalenza numerica nel Senato dei primi rispetto ai secondi.
La pax romana fece rifiorire la città e anche il territorio agrigentino con la sua produzione cerealicola contribuì a fare della Sicilia "il granaio di Roma, la balia al cui seno si nutre il popolo romano" (Catone).
La concentrazione di masse di schiavi che nella quasi totalità erano di lingua greca e quindi potevano facilmente comunicare tra di loro e le loro condizioni di vita nei latifundia causarono la rivolta degli schiavi guidati da Euno. Anche Agrigento fu interessata. Nel corso della prima guerra servile (139-132), Agrigentum viene saccheggiata da 5000 schiavi guidati da Cleone e subisce devastazioni anche nel corso della seconda guerra servile (104- 99 ).

Fu vittima delle malversazioni e delle vessazioni del pretore Verre (dal 73 al 71 a.C.) che rubò una statua di Apollo dal Tempio di Asclepio ma non riuscì ad impadronirsi della statua di Ercole nel tempio dedicato a questo dio non lontano dal foro della città per la reazione unanime dei cittadini.

Dopo le guerre civili tra i triunviri romani e la battaglia di Azio (31 a.C.), l'epoca imperiale coincide per Agrigento con un nuovo periodo di splendore assicurato dai commerci dell'emporio.